A Neander-völgytől az omikronig

Dr. Barcs István mikrobiológus, nyugalmazott főiskolai tanár

A mesék sárkányának ha levágja a királylányt megmentő lovag egy fejét, kettő nő a helyébe. Valahogy így állunk a COVID-19 járvánnyal is: nem igazán tudjuk, hogy még a nyári pihenőre térő ötödik, vagy a már kezdődő hatodik hullámot éljük-e éppen. A szakértők abban bíztak, hogy a korábbiaknál jóval gyorsabban terjedő, de enyhébb lefolyású betegséget okozó omikron variáns, végigsöpörve a népességen, kialakítja végre a nyájimmunitást, és az új típusú koronavírus belesimul a békés egymás mellett élés doktrínájának talaján álló kórokozók körébe. De 2022 tavaszán megjelent a delta és omikron rekombinációjával született deltakron,¹ és újraírja a már végéhez közeledőnek tűnt mesét. Messze még a „boldogan éltek…”  típusú befejezés.

 

 

VÍRUS: A BIOLÓGIA TALÁNYA

….

A vírus biológiai értelemben nem él, de képes az élőt megváltoztatni úgy, hogy az saját anyagainak előállítása helyett vírusgyárrá változzon, csakis a vírus által beléoltott genetikai programot hajtsa végre és nagyszámú vírusrészecskéket ürítsen a világba. Amik azután más sejteket tovább fertőznek, vagy ha nem találnak ilyenekre, kikristályosodva élettelen szerves anyagként viselkedve készenléti állapotba kerülnek. Ezt a kristályos, áldozatra váró vírusformát virionnak nevezzük. Makromolekulák komplexuma, ami kívülről egy geometriai fehérje-alakzatot, és azon belül genetikai információt tartalmazó nukleinsavat jelent.

Járványtanilag viszont a fertőző mikroorganizmusokra érvényes törvényszerűségek a fertőző vírusokra is vonatkoznak. A vírusok fehérjéi is antigéntermészetűek, ellenük a szervezetben ellenanyag termelődik.

A vírus olyan kicsi, hogy minden eleme szükséges a működéséhez. Nem tartalmaz semmi felesleges részletet, ballasztot, mert ezek olyan tehertételt jelentenének, amik megakadályozták volna, hogy túlélje a molekuláris evolúciót. A kapszidot formázó fehérjék, kapszomerek rendszerint nemcsak építőkockák, hanem egyúttal funkciókat betöltő enzimek is (a vírus korai fehérjéi), amik a vírusfertőzés kezdeti fázisában (megtapadás, behatolás, nukleinsav átírás) szerepelnek. Biológiai aktivitással bírnak, ami az antigén tulajdonságot is jelenti.

A vírusfertőzés első lépése, hogy a szervesmolekula-csomag, a virion adszorpcióért felelő felszíni fehérjéje hozzákapcsolódik egy olyan sejthez, aminek felszínén egy neki komplementer receptor helyezkedik el, ez a vírus specifikusságának első meghatározója. Ezt követi a penetráció, a sejtbe való bejutás, a kicsomagolódás, azaz a nukleinsav kiszabadulása. A továbbiakban ez a nukleinsav beépül valahová a gazdasejt saját genetikai állományába, ami szintén specifikus folyamat, és megkezdődik a vírusfertőzés valamelyik válfaja.

A vírusfertőzés folyamatát a legegyszerűbb a baktériumokat fertőző vírusokon, a bakteriofágokon áttekinteni: két formában képes lezajlani, amik egymásba át tudnak menni. Ha a vírus nukleinsav beépülését követően a DNS replikáció zavartalanul megy végbe a kezdőponttól a szál végéig, a fertőzött sejt továbbra is egy saját és egy vírus DNS-t hoz létre. A vírus látens marad, nem nyilvánul meg betegség specifikus tüneteivel. A sejt lizogén, hordozza a vírust, ami esetleg befolyásolhatja a működését. Pl. aktivál vagy inaktivál meglévő géneket. És átválthat a legtöbb vírusfertőzésre jellemző lítikus ciklusba, vagyis a DNS replikációban rövidzárlatot okoz, a vírus DNS átírását követően azonnal visszaugrik annak kezdőpontjára és újrakezdi azt. Innen a sejt csakis vírus nukleinsavat és fehérjéket gyárt, aminek eredménye a sejt szétesése és környezetének elárasztása lesz a vírusok tömegével.

Szemben a törzsfán a baktériumoktól fölfelé elhelyezkedő élőlényekkel, a vírusok vagy csak DNS-t, vagy csak RNS-t tartalmaznak. Az RNS-vírusoknak a természetben egyedülálló tulajdonsága, hogy génkészletük RNS-ből áll. Mint tudjuk, a DNS kettős spirál szerkezetű nukleinsav, ebben tripletek, bázis hármasok felelnek meg egy-egy aminosav kódjának. A DNS két szála egymás komplementere, kiegészítője olyan formában, hogy a négy szerves bázis a két szálban egymáshoz kapcsolódik, az adenin a timinhez, és az uracil a guaninhoz. Csakis egymáshoz. Ha a DNS replikációba hiba, egy-egy bázis cseréje csúszna be, akkor az a szemben levő láncban is megtörténik, és egy aminosav csere követi a szintetizálódó fehérjében. Amitől az esetleg értelmetlenné válik, és a sejt pusztulását is eredményezheti. Ha egy bázis kiesne, akkor frame shift (kereteltolódásos) mutáció történik, attól a ponttól kezdve minden aminosav megváltozik, egészen bizonyosan értelmetlen fehérjét szintetizál a sejt. Ugyanez történik rövidebb szakaszok deléciója, beépülése, sorrendjének felcserélésekor is. A DNS kettős spirálja egy cipzárként értelmezhető, ahol a két szál egymás stabilitásának a garanciája.

Ezzel szemben az RNS egyes szálú molekula (itt most eltekintünk attól, hogy bizonyos vírusokban átmenetileg vagy tartósan kettős spirált is alkothat). Egy cipzár egyik szála, komplementer szál nélkül. Bármilyen bázissorrendet érintő változás meg is marad, a fehérjék megváltozását nem akadályozza meg semmi. Így RNS vírusokban gyakoriak a mutációk, új variánsok létrejötte. Ez magyarázza – többek között – az antigén tulajdonságok gyakori változását.

 

UGRÁSOK

De nem pusztán mutációk állhatnak a nemegyszer drasztikus genetikai változások mögött. Különösen többgazdás vírusok – mint a koronavírus vagy az influenza vírus – ismert jelensége, hogy a humán törzsekben megjelenik egy állati törzsből származó genetikai részlet, ami merőben megváltoztatja a rekombináció utáni törzs patogenitási és/vagy antigén tulajdonságait. Alkalmat biztosít erre a légúti vírusok nyári szünete, amikor valamelyik állati gazdában lappangva telik az idő a következő járványhullám vagy -szezon kezdetéig. Ha egy éppen fertőzött ember egy állati korona- vagy influenzavírussal is megfertőződik, a rekombináció eredménye olyan törzs lehet, ami emberről emberre terjedve olyan antigéneket hordoz, amivel, mert még sose találkozott ilyennel, az ember teljesen védtelen. Minél szorosabb a kapcsolat az ember és bizonyos – talán korábban soha nem megközelített – állatok között, a veszélye ennek a típusú ugrásszerű változásnak nő. Akár a közös légtérben élés a háziállatokkal, akár új húsforrások bevonása a táplálkozási palettába.

Bárhogyan is, visszatérve az emberre olyanokat is megfertőz(het), akik korábban már átestek a fertőzésen, vagy kaptak védőoltást egy előző változattal szemben.

 

ALFÁTÓL ÓMEGÁIG

 

A görög ABC betűit hallva manapság leginkább a pusztító világjárvány kórokozójának, a SARS-CoV-2 koronavírusnak új és újabb variánsai jutnak eszünkbe. Az elnevezés kódolását azért vezették be, hogy a korábbi földrajzi eredetmegjelölés (brit, indiai, dél-afrikai, stb. mutáns) egyes országokra, népekre ne vetítsen ki valamiféle peioratív minősítést. Legutóbb a rövid o-ig, az omikronig jutottunk. Reménykedtek a virológusok és a járványtani szakemberek, hogy a gyorsan terjedő, de a korábbiaknál enyhébb lefolyású kórforma elvezet a hőn óhajtott (de a védőoltásokkal szembeni ellenállás miatt még távoli) nyájimmunitáshoz, ezzel a pándémia végéhez. De még nyitott a lehetősége annak, hogy újabb mutánsok jelenjenek meg, amik esetleg még virulensebbek lesznek, mint az eddigiek. Még csak az ABC közepén járunk, messze még a hosszú ó, az ómega.

 

MIÉRT IS FONTOS MINDEZ?

Napjaink egyik legnagyobb gondot képviselő jelensége az emberi kórokozók antibiotikumokkal szemben ellenálló törzseinek, az. ún. szuperbaktériumoknak a terjedése. Az a kisebb baj, hogy miattuk nő a kezelések költsége, a gyógyuláshoz szükséges idő. Az igazán nagy veszély, hogy a kórházi fertőzések halálozása meredeken emelkedik világszerte, és már elkezdődött az az idő, hogy fertőzéseket ugyanúgy nem lehet hatékonyan gyógyítani, mint az antibiotikumok felfedezése előtti időben. Csak most azért nincs hatékony kezelés, mert már az emberi felelőtlenség hatástalanná tette ezeket a szereket azzal, hogy körültekintés nélkül használták, használatukkal visszaéltek.²

A rezisztencia terjedésének csak egyik oka a nem megfelelően alkalmazott vagy indokolatlan antibiotikumhoz nyúlás, aminek következtében a rezisztens törzsek szelekciós előnyt élveznek, ezzel dominálóakká válnak. Az emberi fertőző betegségek jelentős hányada zoonózis, azaz közvetve vagy közvetlenül állati közvetítéssel az emberre átjutó kórokozó (influenza, szalmonellák, Campylobacter, Listeria…) okozta fertőzések.

Tekintettel arra, hogy az antimikrobás rezisztencia terjedését az antibiotikumoknak mind a humán-, mind az állatgyógyászatban való helytelen alkalmazására vezetik vissza, az egészségügy, az állategészségügy területe és az ökoszisztéma szervesen összekapcsolódnak, a Tanácsi ajánlások szabályozzák a felhasználást. Az EU 2019/6 rendelet 2022. január 28-tól kötelező alkalmazni.

A nem metabolizálódott gyógyszer hatóanyagok biológiai aktivitásukat megőrizve, a vese vagy az epe útján, vizelettel és/vagy a széklettel a szennyvízbe kerülnek, majd a felszíni vizekbe. Folyóvizeinkből fájdalomcsillapítók, antibiotikumok, fogamzásgátlók mutathatók ki, természetesen kis koncentrációban, felhígulva. Különösen a szennyíz-tisztítókban, derítő medencékben olyan életközösség alakul ki, amiben együtt van az állati és emberi flórákból származó szaprofita és kórokozó baktériumok széles skálája, valamint az élettelen környezetben élő szaprofita baktériumok tömege, és az antibiotikumok alacsony, de a frissen megszerzett rezisztencia determinánsok megtapadását, beépülését és megnyilvánulását éppen elősegítő szubinhibitoros koncentrációja. ³ A hatalmas baktériumsűrűségben pedig a még kis valószínűséggel lejátszódó genetikai transzfer folyamatok is eredménnyel végbe mennek. A mikrovilág gyors reprodukciós ciklusai pedig biztosítják, hogy egy-egy újonnan kialakult változat emberi léptékkel nézve viharos gyorsasággal váljon dominálóvá. Egy átlagos baktérium egyetlen nap alatt annyi generációt sorjáz, mint az ember 2000 év alatt, és öt hónap alatt annyit, mint ahány év a neandervölgyi ember megjelenésétől eltelt. Így érthető, hogy a bakteriális (mikrobológiai) evolúció miért ilyen rohamos.

 

 

BARÁT-ELLENSÉG FELISMERŐ RENDSZER ÉS HADERŐREFORM

Fertőzéssel szemben egyedüli biztos megoldást a védőoltás jelent. Az immunrendszer a kórokozó antigénjét tanulja meg felismerni, és azzal szemben alakít ki immunmemóriát. Mint a hadászatban, megtanulja elkülöníteni a saját és az idegen antigénen keresztül saját, és a testidegenként azonosított veszélyes anyagot. Ha ez a bélyeg megváltozik, a felismerő rendszer nem tudja azonosítani, elmarad a várt védelmi reakció. .

A COVID-19 világjárvány indulásakor még azt hihettük, hogy az amúgy könnyű légúti fertőzés okozójaként ismert koronavírus („nátha vírus”) emberre újonnan adaptálódott variánsának egyedüli veszélye a súlyos pneumonia, amit a vírust a légzőhámhoz kapcsoló tüske-fehérje okoz. Ha pedig ezzel szemben tudunk immunizálni, akkor a SARS-Cov-2 fertőzést megelőzzük. Ezért majdnem teljesen egyeduralkodók voltak a viharos gyorsasággal kifejlesztett védőoltások között az (egyedül) S-antigént tartalmazó, azzal szembeni immunválaszt kialakító vakcinák, és a védettség állapotának felderítését is az S-fehérjével szemben termelődő antitestek mérésével végezték. Az eredeti vuhani vírustörzset hamarosan követte az újabb és újabb vírus-mutánsok sora, ami egy RNS vírusnál előre borítékolható. A vírus fegyverzetreformot hajtott végre. A felismerő rendszerünkön rés keletkezett.

Egyetlen antigént tartalmazó védőoltás csakis akkor létjogosult, ha az stabil, nem változik meg idővel, és hiányában a kórokozó nem jelent veszélyt. A diftéria kórokozója, a Corynebacterium diphtheriae toxinjából előállított toxoid a Di-Per-Te és a Di-Te védőoltások egyik komponense. Nem a baktériummal, csakis a toxinjának a hatásával szemben véd. Ezért toxintermelő törzsei léteznek, terjednek, emberi fertőzéseket is okoznak, banális felső-légúti fertőzések formájában, de a torokgyík ellen védve vagyunk általa. Mára már tudjuk azt is, hogy az S-fehérje okozta súlyos légzőhám-erózión kívül más formájú fertőzések is köthetők a COVID-hoz. A nyájimmunitás kialakulásához elégtelen átoltottság mellett a fogékony személyek száma elegendő a járvány újra- és újraindulásához. Amíg egyetlen antigénre (és ennek utóellenőrzésére) kívánjuk alapozni a védelmet, addig a vírus többi, a fertőzésben és a fertőzés további megnyilvánulási formáiban döntő szerepet játszó antigénjeit nem kapcsolja ki semmi. Teljes vírussal szembeni immunizálás az átvészeltséghez hasonló védettséget eredményez, ⁴ széles körű elterjedésében az amerikai hadsereg által fejlesztett új védőoltás jelenthet kiutat ⁵ a már eddig is létező, inaktivált vírust tartalmazó vakcinák mellett.

Tudjuk, az oltottakban sem egységesen, egyforma mértékben alakul ki a védettség. Vannak, akikben egyáltalán nem, vannak, akikben alacsonyabb fokon. Ők is védettek, de csakis ha a nyáj is védi őket. Egy erősebb virulenciájú kórokozó viszont őket is ledöntheti a lábukról. Ahogy azt láthattuk, amikor Makó környékén a Romániából áthurcolt, az oltástagadók hatására felpörgetett kanyaróvírus az oltott magyar népességben is járványt okozott.

Terrorista kiképző központ olyan, ahová bekerülnek olyan emberek, akikben megvan a hajlam a pusztítás vállalására, és erre, ennek minden fortélyára megtanítják. Hatékony, tömegek elpusztítására képzett fegyverré változtatják. Éppen így működnek az oltatlanok egy járvány sújtotta népességben: a patogén, fertőzés okozására hajlamos kórokozó bennük, mert ellenállás nélkül szaporodhat, fokozott virulenciájú variánssá fejlődik. Megtanul hatékonyan ölni. Az oltatlanok orosz rulettet játszanak, de nem csak magukat kockáztatva. És a fegyver nem egy forgópisztoly egyetlen lőszerrel töltve, hanem repeszgránát.

Visszafogottan optimista befejezésként idézem Demjén Ferenc két sorát a Bergendy egy régi dalából:

„Messze még, messze még a láthatár,
De otthonom nem lehet messze már.”

 

 

1. Kreier F: Deltacron: The story of the variant that wasn’t. Nature 2022, 602, 19, https://www.nature.com/articles/d41586-022-00149-9 doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00149-9
2. Szalka A: Az antibiotikum stewardship aktuális helyzete és feladatai. IME 2013, 12(3), 30-34. https://www.imeonline.hu/article.php?article=2013._XII./3/az_antibiotikum_stewardship_aktualis_helyzete_es_feladatai
3. Savin M, Alexander J, Bierbaum G et al: Antibiotic-resistant bacteria, antibiotic resistance genes, and antibiotic residues in wastewater from a poultry slaughterhouse after conventional and advanced treatments. Sci Rep2021,11,  https://doi.org/10.1038/s41598-021-96169-y
4. Lacza Zs: Plazmaterápia. X. IME Országos Infekciókontroll és Betegbiztonság Konferencia, Budapest, 2021. október 20-án elhangzott előadás. Microsoft Word – X-IME-Infekciókontroll-1020-21 (12) (memt.hu)

5. Dolgin E: Pan-coronavirus vaccine pipeline takes form. Nature Reviews Drug Discovery 2022, 21, 324-326 () doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00074-6

Megjelent: Orvosok Lapja,  2022, 19(3), 30-33.